Nació en Bilbao en 1965. Empezó como dibujante de comics a los diez años y reconoce como padres espirituales a Alex Raymond, Stan Lee y Vázquez.

Deseoso de abrir aún más su horizonte se licenció en la Universidad de Deusto, donde, según él, frecuentó el bar y el cineclub fundamentalmente. Decidido a introducirse en el mundo del espectáculo, trabajó en televisión como decorador y realizó la dirección artística de Todo por la Pasta de Enrique Urbizu. A partir de ahí los acontecimientos se precipitaron. Su primer y único corto como coguionista y director, Mirindas asesinas (1991), acaparó premios en numerosos festivales, y sirvió para que Pedro Almodóvar, a través de su productora El Deseo, se animase a apadrinar su primer largometraje, Acción Mutante (1993). Esta malintencionada comedia de ciencia ficción con mensaje revolucionario fue doblemente galardonada en el Festival de Cine Fantástico de Montreal, y consiguió 3 Premios Goya, además de convertir a su director en el cineasta más prometedor del año. Su segunda película El Día de la Bestia (1995), consiguió seis Premios Goya (entre ellos el de Mejor Dirección), y fue galardonada en los festivales de Géradmar y Bruselas, además de recibir el aplauso unánime de la crítica y público en los Festivales de Venecia, Toronto y Sitges, convirtiéndose además en uno de los mayores éxitos de taquilla de la temporada. Perdita Durango (1997) supuso su tercer largometraje y el segundo producido por Andrés Vicente Gómez después del éxito abrumador de ‘El Día de la Bestia’. Muertos de Risa (1999) y la acaparadora de Goyas La Comunidad (2000) supusieron un punto de inflexión en su meteórica carrera.

De ahí pasó a convertirse además en su propio productor en 800 balas (2002), a través de Pánico Films. Abordó un marmitako-western inaudito rodado en Almería y protagonizado por un Sancho Gracia icónico. Crimen ferpecto (2004) es su vuelta al humor negro. En 2007 escribe y dirige la película Los Crímenes de Oxford, protagonizada por Elijah Wood, John Hurt y Leonor Watling. La película se convierte en 2008 en la película española más taquillera del año, con más de 8,2 millones de euros de taquilla, y más de 1,4 millones de espectadores.

El plutón B-R-B Nero supone en 2008 su debut como director y productor de serie para TV. La serie se emite en La 2 de TVE con notable éxito de crítica y audiencia. En 2010 escribe y dirige Balada Triste de Trompeta, película que consigue en el Festival de Cine de Venecia el Oso de Plata al Mejor Director y la Osella al Mejor Guión. La película bate un récord con quince nominaciones a los Premios Goya .

En 2011 estrenó La chispa de la vida, con Salma Hayek y José Mota como protagonistas y rodada en Cartagena. En el otoño de 2012 ha iniciado el rodaje de la comedia Las brujas de Zugarramurdi, con un extenso reparto que incluye a Carmen Maura, Macarena Gómez, Hugo Silva, Mario Casas, Terele Pávez, Pepón Nieto…

Álex de la Iglesia fue elegido presidente de la Academia de cine el 21 de junio de 2009 tras presentarse como único candidato -junto a Icíar Bollaín y Emilio A. Pina- para sustituir a Ángeles González-Sinde tras su nombramiento como ministra de Cultura. El 10 de abril de 2011, Álex de la Iglesia dejó su puesto como presidente de la academia de cine.

Se estrenó como novelista con Payasos en la lavadora y en 2014 ha publicado en la editorial Planeta su segunda novela, Recuérdame que te odie.